У грызунов тестостерон подавляет развитие депрессивного поведения у старых самцов мышей и крыс. Однако механизмы влияния стероидных гормонов на ЦНС и в частности на эмоциональное поведение до сих пор оставались малоизученными.
Один из таких механизмов удалось открыть ученым Государственного университета Флориды, показавшим, что центральным звеном психоэмоциональных эффектов тестостерона являются нейроны специфических зон гиппокампа, важнейшей структуры головного мозга, участвующей в регуляции многих когнитивных процессов, от внимания, научения и памяти до эмоциональных реакций. Исследование опубликовано в апрельском номере журнала Biological Psychiatry.
Известно, что в нейронах головного мозга стероидные половые гормоны могут непосредственно активировать внутриклеточные сигнальные МАРК-зависимые каскады (МАРК – mitogen-activated protein kinase). Также известно, что при хроническом стрессе в гиппокампе происходит снижение уровня другой, внеклеточной киназы ERK2 (extracellular signal-regulated kinase 2), участвующей в активации МАРК-ксакадов. С другой стороны, хроническое введение некоторых препаратов, применяемых для стабилизации настроения в случае маниакально-депрессивных расстройств (таких как, соли лития или вальпроат), приводит к стимуляции МАРК-каскадов в головном мозге крыс. А депрессивное поведение крыс отрицательно коррелирует с активностью ERK2 в гиппокампе.
Следуя этой логике, авторы предположили, что система «ERK2-МАРК» может являться важным звеном молекулярных механизмов психоэмоционального контроля у млекопитающих и, в частности, грызунов, и решили изучить влияние тестостерона и его метаболитов на активность этой сигнальной системы.
Исследование проводили на взрослых кастрированных самцах крыс. Процедура гонадоэктомиии через три недели после операции приводила у них к развитию отчетливого депрессивного поведения, выражавшегося в отсутствии предпочтения сладкого раствора сахарозы для питья и выраженному нарушению «спасательного поведения» в стрессовых условиях при погружении в воду в поведенческом тесте Порсолта.
Введение тестостерона оказывало выраженный антидепрессивный эффект, который возрастал с увеличением дозы и проявлялся, предположительно, за счет конверсии тестостерона в эстроген в ходе реакции ароматизации под действием фермента ароматазы коры надпочечников. Это удалось определить благодаря введению, эстрадиол-бензоата, имитировавшего эффекты тестостерона.
При этом необходимым условием для проявления антидепрессивного действия тестостерона была функциональная целостность ERK2/MAPK-киназной системы в зубчатой фасции, одной из структур гиппокампа. В том случае, если экспрессия ERK2 искусственно подавлялась, эффекты тестостерона ослабевали, а крысы вновь демонстрировали депрессивное поведение. Восстановление же уровня ERK2 возвращало эффективность гормонотерапии.
Таким образом, ученым удалось установить, что у крыс тестостерон, посредством конверсии в эстроген, оказывает прямое активирующее влияние на ERK2/MAPK-сигналлинг в нейронах гиппокампа, что и лежит в основе его антидепрессивного действия.
Интересно, что в отличие от других препаратов, относящихся к классическим антидепрессантам (таких как, имипрамин (Тофранил) и флуоксетин (Прозак)), тестостерон не оказывал активирующего влияния на нейрогенез (образование новых нейронов из клеток-предшественников) в гиппокампе и не способствовал росту выживаемости нейронов в стрессовых условиях. Также, ученые установили, что антидепрессивное действие тестостерона наблюдается только у самцов крыс и не проявляется у самок.