Побочные эффекты

Общая частота всех побочных эффектов ФХ колеблется в разных странах, составляя в Европе 3%, в Японии – 6,5%, в США – 13,4%, что объясняется этническими различиями, а также применением в США более высоких доз ФХ (Р. Шахт, 1989; P. Ball, 1986, 1994). Все побочные эффекты носят транзиторный характер и редко когда являются причиной отмены препарата (2,8%).

Наиболее часто (2–10%) отмечаются нежелательные реакции со стороны ЖКТ: нарушение аппетита, боли в животе, тошнота или рвота, запоры (диарея), отдельные случаи псевдомембранозного колита и дисбиоза, нарушение функции печени.

Реакции со стороны ЦНС в виде головной боли, бессонницы, кошмаров, изменения настроения, делирия, обшей слабости, асептического менингита наблюдаются у 1–4,4% больных. ФХ (чаще офлоксацин) могут быть причиной повышенной возбудимости, очень редко встречаются судорожные реакции (ципрофлоксацин – 6%, офлоксацин – 1%, пефлоксацин – 0,9–2%), главным образом у лиц с судорожной готовностью или как следствие неблагоприятного взаимодействия с другими лекарственными средствами (теофиллин, имипенем, метронидазол, фенбуфен). Механизм этих явлений видится в противодействии ФХ связыванию с рецептором гамма-аминомасляной кислоты [P. Dellamonica, 1996].

Поражение костно-мышечной системы (1%) проявляется в виде миозитов, артралгий, тендопатий с разрывом сухожилий. Эти побочные эффекты носят возраст- и препаратзависимый характер: чаще наблюдаются у пожилых мужчин с дисфункцией почек на фоне одновременного лечения пефлоксацином и глюкокортикостероидами [E. Kentz, 1998].

Безопасность фторхинолонов

По совокупным международным данным (более 10 000 пролеченных детей) профиль безопасности ФХ у детей существенно не отличается от такового у взрослых. Общее число побочных эффектов составило 21,7% [V. Chysky, 1992; R. Kuhn, 1992; M. Schmidt, 1992; U.B. Schaad, 1994]. Все же применение ФХ у детей резко ограничено. Объясняется это возможностью повреждения ФХ суставного хряща, поскольку этот эффект был выявлен у неполовозрелых лабораторных животных (крысы, кролики, собаки) при токсикологических исследованиях.

Хинолоновая артропатия (ХА) развивалась у экспериментальных животных чаще в коленных суставах и клинически выражалась в их припухлости с выпотом невоспалительного характера и хромоте, а также последующем замедлении роста. Макроскопически повреждение суставного хряща проявлялось образованием пузырей, при разрушении которых обнаруживались трещины и эрозии. Микроскопически определялось расщепление и деструкция хрящевой ткани, при этом происходило замещение хрящевой ткани соединительной, т. е. повреждение являлось необратимым. При однотипности макро- и микроскопических проявлений экспериментальная ХА отличалась целым рядом особенностей, обладая видо-, возраст-, и дозозависимым характером.

Наиболее чувствительными к ФХ оказались щенки различных пород собак, причем в определенный возрастной период – от 2 недель до 6 месяцев. Именно у собак артротоксический эффект развивался на дозах ФХ, близких к применяемым в педиатрической практике – 30 мг/кг (10–50 мг/кг), тогда как у крыс, кроликов и свиней – только при использовании доз, значительно (в 15–20 раз) превышающих терапевтические дозы для человека. Мыши и мартышки оказались нечувствительными к артротоксическому действию ФХ. Таким образом, в суставной реакции на ФХ у экспериментальных животных главным является поражение хряща – токсическая хондропатия, а синовиальная оболочка при этом может оставаться интактной или инфильтрироваться мононуклеарами.

Между тем клинические данные расходятся с экспериментальными [О.И. Мохов, 1989; S. Chambers, 1995; И.К. Волков, 2005; E. Kerem, 2005]. Известно, что ХА встречается и у взрослых, хотя и реже, чем у детей: например, на ципрофлоксацин соответственно 0,05–0,6% и 1,3–2,4% [П. Шахт, 1989; I. Simon, 1990]. Эта разница объясняется V. Chysky [1992] несколькими причинами:
а) поводом для назначения ФХ детям являются жизнеугрожаюшие инфекции, требующие более высоких, чем у взрослых (в перерасчете на килограмм массы), доз и большей продолжительности лечения;
б) довольно часто (7–8%) у больных МВ возникают артралгии при применении антибиотиков других классов, например цефалоспоринов, макролидов или аминогликозидов [Безопасность лекарств, 1999; A. Danisovicova, 1995];
в) значительную часть детей (62%), у которых ФХ применяются по жизненным показаниям, составляют больные МВ, страдающие собственной, так называемой муковисцидозной артропатией [D. Schroeder, 1994; M. Hodson and D. Geddes, 1995; C. Hill, 1998; S. Conway, 1998]. МВ-ассоциированные артропатии (МВА) встречаются (8,5%) в любом возрасте, кроме младенческого (средний возраст – 10,5 лет). Им свойственны острое начало (вне связи с обострением бронхолегочного процесса) с вовлечением крупных и средних суставов рук и ног.